唐武德九年（626）他参与玄武门之变的策划，与杜如晦、长孙无忌、尉迟敬德、侯君集五人并功第一。

唐太宗李世民即位，房玄龄为中书令。

贞观三年（629）二月为尚书左仆射，监修国史。

十一年封梁国公。

与杜如晦、魏徵等同为太宗的重要助手。

至十六年七月进位司空，仍综理朝政。

曾受诏重撰《晋书》。

太宗征高句丽时，他留守京师。

二十二年病逝，陪葬昭陵。